Richard Kimble ist erfolgreicher Arzt, bis er des Mordes an seiner Frau Helen Kimble angeklagt wird. Da der Täter nicht ermittelt werden kann, glaubt man ihm seine Aussage nicht, selbst noch mit dem – laut Kimbles Aussage einarmigen – Mörder seiner Frau gerungen zu haben. Letztlich wird Kimble wegen der Indizienlage zum Tode verurteilt. Auf der Fahrt in das Gefängnis, wo er mittels Giftspritze hingerichtet werden soll, verunglückt der Gefängnisbus infolge eines Befreiungsversuches anderer Gefangener und kollidiert mit einem Zug. Kimble kann, nachdem er noch das Leben eines Polizisten gerettet hat, fliehen und taucht unter.
Von nun an befindet sich Kimble auf der Flucht, verfolgt von dem ehrgeizigen und bei Suchaktionen sehr erfahrenen U.S. Marshal Samuel Gerard, der ihn mit allen Mitteln wieder gefangen nehmen will. Immer wieder gelingt es dem Flüchtigen, das Team der Jäger auszutricksen oder durch waghalsige Aktionen zu entkommen. So entflieht er durch einen Staumauerüberlauf in schwindelnder Höhe, nimmt sich eine Wohnung in Chicago und stellt in einem Krankenhaus als Hausmeister getarnt Recherchen über Einarmige an, die als mögliche Täter in Frage kommen, um sich selbst zu entlasten. Dort korrigiert er eine Fehldiagnose und rettet so ein weiteres Menschenleben, wodurch er allerdings auffällt und ins Visier der Fahnder gerät. Kimble versucht, mit den Ergebnissen seiner Recherchen den Einarmigen zu finden. Als er einen Verdächtigen, der wegen eines anderen Verbrechens im Gefängnis sitzt, besucht, wird er beinahe von Gerard verhaftet und kann nur in letzter Sekunde in den Wirren der Saint-Patrick’s-Day-Parade in Chicago untertauchen. Unterdessen kommen Gerard langsam Zweifel, ob Kimble wirklich schuldig ist.
Kimble findet schließlich den einarmigen Mann, der seine Frau umgebracht hat. Dieser heißt Frederic Sykes, ist Sicherheitsbeauftragter für den Pharmakonzern Devlin McGregor und wurde von dessen Vorstandsvorsitzenden, Dr. Charles Nichols, einem befreundeten Kollegen von Kimble, im Auftrag des Unternehmens auf Kimble angesetzt. Kimble findet heraus, dass die Markteinführung eines neuen Medikamentes namens Provasic nur aufgrund von gefälschten Forschungsergebnissen erfolgte, was das Unternehmen zu vertuschen versuchte. Kimble hatte herausgefunden, dass dieses Medikament schwere Leberschäden verursacht. Ihn zu ermorden, hätte eine Untersuchung ausgelöst, die zur Entdeckung der Nebenwirkungen von Provasic hätten führen können. Deshalb sollte Kimble ausgeschaltet werden, indem er als Mörder seiner Frau hingestellt wurde.
Auf der U-Bahn-Fahrt zum Chicago Hilton Hotel, wo Nichols auf einem Kongress das neue Medikament vorstellt, wird Kimble von Sykes angegriffen. Ein Polizist, der Kimble zu verhaften versucht, wird von Sykes erschossen, bevor Kimble diesen überwältigen kann. Kimble kann zwar entkommen, wird von der Chicagoer Polizei nun aber fälschlicherweise als Polizistenmörder verfolgt. Kimble gelangt schließlich zum Hotel und will Nichols zur Rede stellen. Beide werden jedoch in einen Kampf verwickelt, der sie auf das Dach des Hotels führt. Währenddessen nehmen die Marshals um Gerard die Verfolgung auf, wobei sie auch dafür sorgen müssen, dass die Chicagoer Polizei Kimble, den Gerard mittlerweile für unschuldig hält, nicht umbringt. Kimble und Nichols landen schließlich in der Wäscherei des Hotels, wo Gerard sie zu stellen versucht. Kimble schlägt Nichols nieder, als dieser mit einer Waffe auf Gerard anlegt.
Kimble wird unter dem Schutz von Gerard in Handschellen abgeführt und die Verletzten werden von Sanitätern abtransportiert. Im Auto nimmt Gerard, der während der Jagd auf Kimble nach und nach erkannt hat, dass dieser zu Unrecht verurteilt worden war, ihm die Handschellen ab. Es erwartet ihn der Freispruch vom Mord an seiner Frau; Sykes und Nichols werden verhaftet, die Polizei von Chicago gerät in die Defensive wegen ihrer Ermittlungen bei dem Mord an Helen Kimble, und es wird gegen das Pharmaunternehmen ermittelt.