Während eines Streits, der in der Hafenstadt Mobile, Alabama abends mit einem angetrunkenen Mann in einer Bar seinen Anfang nimmt und sich vor der Kneipe fortsetzt, erschlägt Cameron Poe, ein hochdekorierter Army Ranger, seinen Kontrahenten, als der rüde Raufbold unterstützt von seinen Kumpels auf Cameron mit einem Messer losgeht, in Notwehr, um seine schwangere Frau Tricia zu beschützen. Vor Gericht kann Cameron Poe die Notwehr jedoch nicht zweifelsfrei beweisen, weshalb er sich, in der Hoffnung auf eine mildere Strafe, für schuldig bekennt. Daraufhin verurteilt ihn der Richter wegen Totschlags zu einer Freiheitsstrafe von sieben bis zehn Jahren. Seine Frau Tricia hält zu ihm. Nach der Geburt kennt seine ohne ihn aufwachsende Tochter ihren Vater nur von Briefen aus der Haft und von Fotos, da sie ihn nicht umgeben von finsteren Gestalten im Gefängnis besuchen soll.
Acht Jahre später soll Cameron mit einem Gefangenentransportflugzeug nach Louisiana überstellt werden, um von dort aus entlassen zu werden. Die meisten übrigen Passagiere sind jedoch auf dem Weg in ein neues Hochsicherheitsgefängnis, so dass sich ein sehr elitärer Club berühmter Gewaltverbrecher, darunter der Serienmörder Garland Greene, an Bord befindet. Einige von ihnen, allen voran der hochintelligente Cyrus „der Virus“ Grissom, wollen das Flugzeug entführen und zur Landung auf einem einsamen Flugplatz in der Wüste zwingen. Ein südamerikanischer Drogenbaron, dessen Sohn dabei ebenfalls befreit werden soll, hat den Sträflingen die Weiterreise ins sichere Ausland und viel Geld versprochen. Die gewaltsame Übernahme des Flugzeugs gelingt, doch ein als Gefangener getarnter Drogenfahnder hat entgegen allen Anweisungen seine eigene Waffe an Bord geschmuggelt. Er will eingreifen, wird aber von Cyrus Grissom erschossen.
Als die brisante Lage am Boden bekannt wird, bereitet Duncan Malloy, der rachsüchtige Vorgesetzte des Undercover-Agenten, den Abschuss des Flugzeugs durch eine Hubschrauberstaffel der Armee vor. US-Marshal Vince Larkin, der eigentlich Zuständige für die Sicherheitsüberwachung dieses Flugs, will sich das Heft aber nicht aus der Hand nehmen lassen. Er sucht nach einer Lösung, bei der die Unschuldigen gerettet werden können – als er Camerons Akte durchblättert, glaubt er mit Recht, einen Verbündeten an Bord gefunden zu haben.
Larkin schafft es, zusammen mit einem Einsatzkommando der Polizei rechtzeitig auf dem einsamen Flugplatz einzutreffen. Doch eine Festnahme der Verbrecher scheitert ebenso spektakulär wie deren Treffen mit den Südamerikanern. Der Flug geht weiter. Cameron gelingt es, die Herrschaft über das Cockpit zu erobern, und Larkin verhindert in letzter Sekunde den Abschuss des Flugzeugs. Bis zum nächsten Flugplatz reicht aber der Treibstoff nicht mehr, und es kommt zur Bruchlandung – mitten auf dem berühmten Las Vegas Strip. Dort liefern sich Army Ranger Cameron Poe und Bösewicht Vince Larkin eine letzte waghalsige Verfolgungsjagd mit Cyrus, der mit einem Einsatzfahrzeug der Feuerwehr zu flüchten versucht, und seinen Kumpanen.
Zum Schluss haben, bis auf eine Ausnahme, alle Bösewichte ein tödliches Ende gefunden, und Cameron trifft endlich seine Familie. Allerdings macht er keinen guten ersten Eindruck auf seine Tochter: Verdreckt, zerzaust und abgerissen sieht er schlimmer aus als alles, was sie bei einem Besuch im Gefängnis je zu sehen bekommen hätte. In einem Spielkasino sieht man den Psychopathen Garland Greene, der sich während des gesamten Flugs an Bord der Con Air zurückhielt und lediglich durch zynische Kommentare auffiel, einen Cocktail trinkend beim Glücksspiel mit Würfeln – als einzigen Überlebenden der Schwerstverbrecher.