Familie Sully befindet sich nach dem Tod ihres älteren Sohnes Neteyam während der Schlacht um den Tulkun-Jäger in tiefer Trauer. Jake sieht sein Versagen als Beschützer der Familie und lenkt sich durch Tauchgänge in den Tulkun-Jäger zum Bergen von Waffen der Menschen ab. Neytiri verfällt in Depression, welche auch aufgrund vergangener Ereignisse wie der Zerstörung ihres Heimatbaumes immer mehr in glühenden Hass gegen die Menschen umschlägt. Lo’ak sieht sich selbst in der Schuld aufgrund seines Vorschlages, überhaupt in den Tulkun-Jäger zurückzukehren, um Spider zu retten. Neytiri macht Spider deshalb für den Tod von Neteyam verantwortlich und erklärt, ihn nicht als Teil der Familie Sully zu sehen. Jake ist ebenfalls der Überzeugung, dass Spider nicht bleiben kann, da seine Atemausrüstung nur einen Ausfall davon entfernt ist, ihn ersticken zu lassen und etwa nachts schon ein Notwechsel erforderlich war.
Als das Volk der Tlalim, auch Windhändler genannt, mit Schiffen gezogen von fliegenden Tieren im Atoll der Metkayina ankommt, handelt Jake mit deren Anführer Peylak eine Rückreise von Spider aus. Sowohl Kiri, die eine enge Bindung zu ihm hat, als auch Lo’ak, der nicht noch einen Bruder verlieren will, sprechen sich jedoch absolut gegen eine Trennung aus und sorgen letztendlich dafür, dass die gesamte Familie Sully ihn auf der Rückreise begleitet. Dabei kommt es zu einem Angriff des Volkes der Mangkwan, auch Asche-Volk genannt. Von ihrer Anführerin Varang koordiniert bringen diese unter anderem durch brennende Pfeile, Brandbomben und sogar einen Kamikaze-Angriff das Schiff der Familie Sully zum Absturz. Dabei sterben Peylak und viele andere Windhändler. Neytiri stellt sich einer direkten Konfrontation mit Varang und fällt nach einem Pfeil durch die linke Schulter in den Wald darunter. Schwer verletzt kann sie sich auf ihren Ikran retten und fliegt alleine zurück zu ihrem Volk der Omatikaya. Jake wird von den Kindern getrennt. Da die Resources Development Administration (RDA) nach der Schlacht um den Tulkun-Jäger eine großflächige Suche begonnen hat und seine Flucht mit den auffälligen Windhändlern beobachtet hat, wird er durch die Avatare von Quaritch und Wainfleet festgenommen. Quaritch will darüber hinaus aufgrund neu gewonnener väterlicher Zuneigung auch Spider finden.
Als die Kinder vor dem Asche-Volk fliehen, gehen Spider die Sauerstoff-Vorräte aus, da seine Ersatzbatterie beim Absturz verloren ging. Obwohl Kiri durch einen epileptischen Anfall nach ihrer letzten Verbindung gewarnt war, stellt sie wieder eine Verbindung mit Eywa her und kann Spider dadurch vor dem sicheren Tod bewahren, da er nun die Luft auf Pandora atmen kann. Dadurch wird das weiterhin suchende Asche-Volk jedoch alarmiert und kann alle Kinder in ihre Gewalt bringen. Varang ist von Spider ohne Maske überrascht, reagiert jedoch mit aggressiver Abneigung auf die Erklärung von Eywa als Grund dafür. Jake, Quaritch und Wainfleet beobachten das Geschehen aus der Ferne. Um Spider zu befreien, erklärt sich Quaritch zur Kooperation mit Jake bereit, entfernt seine Fesseln und gibt ihm sogar ein Messer. Quaritch demonstriert dem Asche-Volk die Überlegenheit eines Maschinengewehrs und zwingt diese durch die Bedrohung von Varang zur Kapitulation. Jedoch kann Varang hinter ihrem Rücken heimlich eine neurale Verbindung herstellen und Quaritch überwältigen, wodurch das Asche-Volk wieder die Oberhand gewinnt. Quaritch weist Varang anschließend in die Bedienung eines Maschinengewehrs ein. Kiri benutzt erneut eine Verbindung mit Eywa, um Wachen des Asche-Volkes auszuschalten, wodurch Jake und Quaritch mit den Kindern die Flucht in einen Sumpf antreten. Nachts deutet Quaritch zwar an, dass es weiterhin eine offene Rechnung gäbe, lässt sich jedoch auf ein friedliches Gespräch mit Jake über Pandora und die Na’vi ein. Jake fragt dabei, ob Quaritch dessen reiche Tiefe immer noch nicht erkannt habe.
Am Morgen trifft herbeigerufene Hilfe der Omatikaya mit Ikranen ein. Jake und die Kinder kehren mit ihnen zurück, während Quaritch verschwindet und sich mit Wainfleet zurück zur RDA begibt. Bei den Omatikaya stellt sich heraus, dass Spider durch die Verbindung mit Eywa eine Symbiose mit einem mycelartigen Geflecht eingegangen ist, welches sich durch seinen ganzen Körper erstreckt und unter anderem Luft für ihn umwandelt und ihn auch eine neurale Verbindung mit anderen Lebewesen auf Pandora herstellen lässt. Zudem erfährt Kiri von ihren Zieheltern Jake und Neytiri endlich, dass sie keinen biologischen Vater hat. Tatsächlich besteht sogar eine komplette genetische Übereinstimmung zwischen ihr und dem Avatar von Grace. Als dieser einst zusammen mit der sterbenden Grace mit Eywa verbunden war, kam es zu ihrer Schwangerschaft. Quaritch sucht währenddessen das Asche-Volk in deren von einem Vulkan zerstörten Heimat auf und bietet der dadurch gegen Eywa hasserfüllten und zerstörungswütigen Varang sowohl Maschinengewehre als auch Flammenwerfer an. Neben einer kriegerischen Kooperation kommen sich beide auch sexuell näher.
Familie Sully begibt sich zurück zu den Metkayina, da nach der letzten Konfrontation dort ein erneuter Angriff der RDA am ehesten zu befürchten ist. Neytiri ist inzwischen der Überzeugung, dass Spider zu wichtig für die RDA sowie daher zu gefährlich für die Na’vi ist und getötet werden sollte. Jake erkennt dabei in ihrem extremen Hass auf die Menschen richtig auch in gewissem Maße eine Anwiderung durch ihn selbst oder durch ihre Kinder Lo’ak und Kiri aufgrund ihrer menschlichen Züge. Neytiri übt sich trotz ihrer verletzten Schulter weiterhin im Bogenschießen und kommt Lo’ak nach der Reparatur des Bogens ihres verstorbenen Vaters Eytukan wieder näher. Trotzdem erreicht Lo’ak einen emotionalen Tiefpunkt, als eine Versammlung der Tulkune beschließt, dass sein Seelenbruder Payakan nun nicht nur ausgestoßen ist, sondern aufgrund seiner Morde der Menschen entgegen ihrem pazifistischen Weg zudem verbannt wird. Lo’ak bricht einen Suizidversuch ab und folgt Payakan anschließend in seine alte Heimat. Tsireya, Roxto und Aonung von den Metkayina folgen ihm. Payakan stellt ihnen den letzten verbleibenden Tulkun seines ursprünglichen Stammes vor. Als dieser von den Menschen für das Amrita in ihren Gehirnen brutal ausgerottet wurde, wehrte sich dieser Tulkun als einziger und überlebte dadurch, wenn auch durch die vielen Beschüsse geblendet.
Als Spider und Kiri sich in den Wald nahe des Atolls der Metkayina begeben, wobei es zu einem Kuss kommt, taucht das Asche-Volk auf und entführt Spider. Inzwischen hat die RDA den Zufluchtsort der Familie Sully bei den Metkayina gefunden und trifft mit mehreren Schiffen ein. Als das Dorf in Brand gesteckt wird, ergibt sich Sully. Quaritch willigt trotz militärischer Überlegenheit und entgegen der Mordlust von Varang ein, dafür die Metkayina zu verschonen. Sully wird festgenommen und nach Bridgehead City gebracht, wo ihm als Verräter der Menschheit die Hinrichtung durch Erschießung droht. Auch das Asche-Volk darf mit speziellen Peilsendern in die Stadt kommen. Neytiri kann einen davon entwenden und, bemalt mit roter Farbe wie das Asche-Volk, ebenfalls eindringen. Währenddessen beginnt die RDA die Untersuchung von Spider und plant für Amrita einen Angriff auf eine riesige Gruppe an Tulkunen während einer Kommunion ihrer Kälber an dem auch von den Metkayina benutzten Baum der Seelen. Meeresbiologe Ian Garvin ist dadurch endgültig zu angewidert und befreit mithilfe einer riesigen Planierraupe Jake. Auch Spider, dem die Flucht aus seiner Zelle gelang, war auf dem Weg dazu. Als Jake während eines Beschusses von Ian Garvin getrennt wird, stellt sich Spider, dem sein enormer Wert für die RDA klar ist, als Schutz in den Weg. Neytiri sorgt für mehrere Explosionen in Bridgehead City durch die aus dem Tulkun-Jäger geborgenen Sprengsätze und kann Jake und Spider daraufhin evakuieren.
Weit abseits erklärt Jake vor Neytiri, nun auch der Überzeugung zu sein, dass Spider getötet werden müsse. Andernfalls drohe eine extreme Ausbreitung der Menschen auf Pandora. Jake erweist sich jedoch als unfähig, seinen Vorsatz umzusetzen, und auch Neytiri ändert beim Abwaschen der roten Farbe und symbolischem Blut an ihren Händen ihre Ansicht. Beide versprechen Spider, einen anderen Weg zu finden. Alle kehren zu den Metkayina zurück. Dort schließen sich nun Lo’ak sowie Tsireya, Roxto und Aonung zusammen mit deren Seelengeschwistern der Verbannung von Payakan an, sollte die Geschichte des letzten Tulkuns seines Stammes nicht vor dem Treffen der Tulkune geteilt werden mit dem Versuch einer Änderung ihrer pazifistischen Haltung.
Als die RDA anschließend am Baum der Seelen den Angriff auf die Tulkune beginnt, antworten diese tatsächlich mit einem Gegenschlag. In der Luft unterstützen die Omatikaya und im Wasser die Metkayina, wobei auch andere herbeigerufene Stämme helfen. Als jedoch das Asche-Volk eintrifft, wendet sich das Blatt und die Menschen können durch deren Hilfe mit Schallkanonen bis zu den Tulkunen vordringen und diese nach und nach ausschalten. Jake wird dabei von einem Pfeil ins linke Bein getroffen. Roxto und die schwangere Ronal, Anführerin der Metkayina, werden zudem tödlich verletzt. Kiri greift ein und stellt mit der Hilfe von Spider und ihrer kleinen Schwester Tuk den Kontakt zu Eywa in der angedeuteten Form eines riesigen Na’vi her, wodurch ein riesiger Schwarm von Tintenfischen zur Hilfe kommt. In ihren letzten Momenten kann Ronal anschließend ihr Baby Pril gebären und an Neytiri übergeben. Dabei trifft jedoch Quaritch ein und verschleppt Spider sowie Neytiri mit seinem Ikran. Jake eilt zur Hilfe und kann nach einem Kampf in der Luft für einen gemeinsamen Absturz auf den schwebenden Steinen des Atolls sorgen. Um diese befindet sich ein magnetischer Flusswirbel des Baumes der Seelen, durch welchen die Schiffe der Menschen angezogen und zerstört werden. Trümmer und Feuer werden dabei hinauf getragen. Bei einer Konfrontation wird Quaritch von Spider in den linken Oberarm geschossen. Trotz ihrer schweren Verletzungen kämpfen Jake und Quaritch anschließend erneut. Doch als Spider dadurch der Absturz von den schwebenden Steinen droht, kooperieren Jake und Quaritch wieder zu dessen Rettung. Quaritch sieht sich danach von Neytiri und anderen Na’vi hoffnungslos umstellt. Trotz eines Aufrufes von Jake, eine Wahl zu haben, springt er freiwillig in den Abgrund. Es bleibt dabei unklar, ob Quaritch in den Flammen verbrennt oder im Wasser landet. Nach ihrer gewonnenen Schlacht nehmen die Na’vi sowie Spider alle gemeinsam den Kontakt mit dem Baum der Seelen auf und treffen dabei auf alle ihre Verstorbenen wie Eytukan, Neteyam, Roxto, Ronal, Peylak und Grace im einstigen Heimatbaum der Omatikaya. Über Eywa sind alle unsterblich geworden und akzeptieren Spider trotz seiner menschlichen Gestalt als einen ihres Volkes. Hoch über Pandora zeigt sich dabei stark leuchtend das riesige und komplizierte Netzwerk von Eywa.