Etwa zehn Jahre nach den Ereignissen in Das Schweigen der Lämmer ist Clarice Starling beim FBI als Special Agent tätig. Herumschlagen muss sie sich neben ihrer Ermittlungsarbeit nicht nur mit behördenpolitischen Querelen, sondern auch mit den beharrlichen Avancen des verheirateten Ministerialbeamten Paul Krendler, den sie einst als Liebhaber abblitzen ließ. Aktuell dient sie als Sündenbock für das negative Medienecho auf eine ohne ihre Schuld aus dem Ruder gelaufene Festnahmeaktion mit mehreren Toten, darunter ein FBI-Kollege.
Gleichzeitig lebt Hannibal Lecter als Museumskurator der Capponi-Bibliothek unter dem falschen Namen Dr. Fell in Florenz. Der italienische Kommissar Rinaldo Pazzi, ein Nachkomme der Familie Pazzi, soll das rätselhafte Verschwinden seines Vorgängers aufklären. Über einen Steckbrief auf der FBI-Seite kommt er dahinter, dass es sich bei dem kunstbeflissenen Kulturliebhaber Dr. Fell in Wirklichkeit um den weltweit gesuchten Serienmörder Hannibal Lecter handelt. Gleichzeitig stellt der wegen seiner anspruchsvollen Ehefrau stets finanziell klamme Pazzi fest, dass ein früheres Opfer ein Kopfgeld von drei Millionen Dollar ausgesetzt hat: Mason Verger, der schwer entstellte reiche Erbe eines Viehbarons – das einzige Opfer, welches Lecters sadistische Eskapaden überlebt hat. Dieser hatte Verger, seines Zeichens praktizierender Sado-Masochist, einst unter Drogen gesetzt und überredet, sich das Gesicht abzuschälen und es an seine Hunde zu verfüttern.
Der Kommissar denunziert Lecter bei Vergers Vertrauensleuten in der Schweiz. Verger schickt seine Schergen, um Lecter gefangen nehmen zu lassen und ihn lebendig an Wildschweine zu verfüttern. Lecter kann jedoch einen der Männer töten. Er überwältigt Pazzi im Palazzo Vecchio und inszeniert die Szene auf einem altertümlichen Gemälde nach, auf dem einer der Ahnen des Kommissars, Francesco de’ Pazzi, wegen der Beteiligung an der Pazzi-Verschwörung vor der Fassade des Palastes erhängt wurde. Mit gepflegter Höflichkeit fragt Lecter den Kommissar, ob dieser die Innereien drinnen behalten möchte oder – wie auf dem Gemälde – mit aufgeschlitztem Bauch gehängt werden soll. Lecter wartet allerdings nicht die Antwort ab, entscheidet sich für die zweite Variante, erhängt Pazzi und verlässt die Stadt.[3]
Starling wird aufgrund eines durch Verger und Paul fingierten Beweismittels, das den Verdacht erregt, dass sie und Lecter verbandelt sind, vom Dienst suspendiert. In den USA kommt es zum Showdown: Verger lässt Lecter entführen, um ihn auf seinem herrschaftlichen Anwesen in einem Stall gefesselt den abgerichteten Wildschweinen zum Fraß vorzuwerfen, indem ihm die aggressiven Tiere die nackten Füße abbeißen sollen, und ihn dadurch qualvoll sterben zu sehen. Starling kann Lecter ausfindig machen und ihm in letzter Sekunde das Leben retten, wobei sie aber selbst bei einem Schusswechsel mit Vergers Schergen verletzt wird. Lecter nimmt die bewusstlose Starling mit sich, um sie gesund zu pflegen. Bevor er geht, stiftet er Vergers Leibarzt allerdings noch dazu an, den gehbehinderten Verger samt seinem Rollstuhl in die Grube zu den Wildschweinen zu stoßen, wo er von diesen zerfleischt wird. Starling erwacht erst einige Zeit später und ist dabei noch von starken Schmerzmitteln benommen. Sie wird von Lecter zu einem Festessen eingeladen, bei dem Paul, unter Drogen gesetzt und mit geöffneter Schädeldecke, Teile seines eigenen Gehirns verspeist. Starling gelingt es, die Polizei zu benachrichtigen und sie kettet Lecter mit Handschellen an sich. Um rechtzeitig zu entkommen, hackt sich Lecter mit einem Küchenbeil die eigene Hand ab – und lässt Starling am Leben.
Die letzte Szene zeigt ihn in einem Flugzeug, vor sich eine selbst mitgebrachte Zwischenmahlzeit, die u. a. auch aus einem Schälchen mit Gehirnteilen besteht. Während er einem neugierigen Kind einen Löffel mit Gehirn zum Kosten reicht, meint er, dass es im Leben darauf ankomme, immer wieder neue Dinge auszuprobieren.