Drei Jahre nach der Zerstörung von „Jurassic World“ droht ein Vulkanausbruch auf Isla Nublar. Die Menschheit steht vor der Frage, ob sie die Dinosaurier retten oder erneut aussterben lassen soll. Der US-Senat verweigert eine staatliche Beteiligung an der Rettung. Benjamin Lockwood, ehemaliger Geschäftspartner des Jurassic Park-Gründers John Hammond, kontaktiert die frühere Parkchefin Claire Dearing, die jetzt eine gemeinnützige Organisation zur Rettung der Dinosaurier führt. Der schwerreiche und schwerkranke Lockwood verfügt über eine geschützte Insel, wo die Dinosaurier in Ruhe und Sicherheit leben können. Die Organisation der Expedition übernimmt Lockwoods Vertrauter und Generalbevollmächtigter Eli Mills, den Claire vor Jahren flüchtig an der Uni kennengelernt hatte. Claire rekrutiert Owen Grady, der die intelligente Raptorin Blue ausfindig machen soll, da diese die letzte Überlebende der vier Velociraptoren ist, die er einst trainiert und großgezogen hat.
Nachdem Owen und Claire zusammen mit der Veterinärin Dr. Zia Rodriguez und dem IT-Experten Franklin Webb, beides Mitarbeiter aus Claires Organisation, auf Isla Nublar gelandet sind, dringen sie mit einer von dem Söldner Ken Wheatley geleiteten Sicherheitsmannschaft in eine völlig eingestaubte Computerzentrale vor. Franklin kann sie jedoch wieder aktivieren und Blue orten, woraufhin sich Owen auf den Weg zu dieser macht. Als die Sicherheitsleute entgegen Owens Anweisungen versuchen, Blue zu betäuben, wehrt sich diese und wird infolgedessen angeschossen und gefangen genommen. Owen wird ebenfalls betäubt und im Urwald zurückgelassen. Als er wieder zu sich kommt, beginnt der Vulkanausbruch. Diesem knapp entkommen, sehen Owen, Claire und Franklin, wie mehrere gefangene Dinosaurier unter der Leitung von Ken Wheatley, der den Sauriern Zähne für seine private Sammlung zieht, auf einen Frachter verladen werden. Die drei schmuggeln sich auf das Schiff und entkommen von der Insel, wo die verbliebenen Tiere dem Vulkanausbruch zum Opfer fallen. An Bord treffen sie Zia wieder, die von Wheatley gezwungen wird, Blue zu behandeln. Es wird klar, dass nur eine Bluttransfusion sie am Leben erhalten kann, weshalb Owen und Claire dem betäubten Tyrannosaurus rex Blut abnehmen und es anschließend Blue transfundieren.
Wie sich herausstellt, sollen die Tiere auf das Anwesen von Lockwood gebracht und dort von Mills und dem Auktionator Gunnar Eversoll an verschiedene Interessenten, darunter auch Waffenhändler, versteigert werden, anstatt sie auf einer neuen Insel anzusiedeln. Als Lockwood dies herausfindet und Mills damit konfrontiert, erstickt dieser ihn mit einem Kissen. Owen und Claire verfolgen die Transporter nach der Ankunft im Hafen, werden aber erkannt und im Lockwood-Anwesen eingesperrt. Auf der Auktion wird der gentechnisch veränderte „Indoraptor“ vorgeführt, welcher mit Laserzielführung zum Angriff befehligt werden kann. Mit Hilfe eines Stygimoloch können sich Owen und Claire aus der Gefangenschaft befreien. Sie lassen das Tier auf der Auktion frei, woraufhin Chaos ausbricht und die Käufer fliehen. Wheatley verschießt Betäubungspfeile auf den Indoraptor, um ihm einen Zahn für seine Sammlung zu ziehen. Der stellt sich jedoch nur betäubt, greift Wheatley dann an und tötet ihn. Anschließend bricht er aus dem Käfig aus und tötet Eversoll. Owen, Claire und Lockwoods Enkelin Maisie, die diesen tot in seinem Bett vorgefunden hat, treffen auf Mills. Dieser offenbart den dreien, dass Maisie nicht die Enkelin von Lockwood, sondern ein Klon von dessen früh verstorbenen Tochter ist.
Als der Indoraptor die Gruppe überrascht, versteckt sich Maisie in ihrem Zimmer. Unterdessen konnte sich Blue, die sich wieder erholt hat, mit Hilfe von Franklin und Zia aus ihrer Zelle befreien. Nach einem Schusswechsel entweicht giftiger Cyanwasserstoff aus einem Behälter. Der Indoraptor dringt in Maisies Zimmer ein, wird aber von Blue und Owen aufgehalten. Beim finalen Kampf auf dem Dach des Anwesens stürzt Blue mit dem Indoraptor durch ein Glasdach, woraufhin dieser auf dem fossilen Schädel eines Triceratops aufgespießt wird. Der austretende Cyanwasserstoff gefährdet das Leben aller im Anwesen gefangenen Dinosaurier. Claire will die Tiere schweren Herzens sterben lassen, doch dann werden sie von Maisie mit der Begründung, sie sei selbst ein Genexperiment und dürfe weiterleben, freigelassen. Der flüchtende Mills wird vom Tyrannosaurus gefressen.
Am Schluss sieht man den Umriss des Mosasaurus in einer Brandungswelle, auf der zahlreiche Menschen nichtsahnend surfen, der T-rex brüllt einen Löwen im Zoo an, und die Velociraptorin Blue läuft über einen Hügel nahe einer Stadt.
In der Post-Credit-Szene kann man drei Pteranodon auf dem Eiffelturm in Las Vegas sehen.