John Rambo lebt auf der Farm seiner verstorbenen Eltern und verdient sein Geld als Pferdezüchter. Er beschäftigt Maria, die Haushälterin seiner Eltern, und pflegt zu deren Enkelin Gabrielle ein väterliches Verhältnis. Da Gabrielles Mutter an Krebs gestorben ist, möchte sie unbedingt ihren richtigen Vater kennenlernen, der ihre Mutter und sie verließ, als sie noch ein Kind war. Über eine Freundin kann sie in Erfahrung bringen, dass dieser in Mexiko lebt. Entgegen dem Rat von Großmutter und Rambo reist Gabrielle nach Mexiko und besucht ihren Vater, der jedoch nichts mit ihr zu tun haben will. Vermeintlich um sie zu trösten, bringt Gabrielles Freundin sie in eine Bar, wo sie von Menschenhändlern entführt wird, die junge Mädchen als Zwangsprostituierte verkaufen.
Als Gabrielle nicht zurückkehrt, fährt Rambo ebenfalls nach Mexiko, um sie zu suchen. Er setzt Gabrielles Freundin unter Druck, und sie gesteht, Gabrielle an den Menschenhändlerring der Brüder Victor und Hugo Martinez vermittelt zu haben. Als Rambo die Brüder zur Rede stellen will, wird er von deren Schlägern schwer verletzt. Die Journalistin Carmen Delgado, die Rambo schon in der Bar beobachtet hat, findet ihn und pflegt ihn gesund. Sie erzählt Rambo, was wahrscheinlich mit Gabrielle passiert ist und wo sie gefangen gehalten wird. Rambo findet und befreit Gabrielle, doch sie wurde missbraucht, betäubt und schwer verletzt. Auf der Rückfahrt nach Arizona verstirbt sie und Rambo bestattet sie auf seiner Farm.
Voller Hass auf die Martinez-Brüder beschließt Rambo, Rache zu üben, und installiert in einem unterirdischen Tunnelnetz unter der Farm zahlreiche Fallen. Daraufhin reist er erneut nach Mexiko, wo es ihm gelingt, Victor Martinez zu enthaupten und eine Spur zu seiner Farm zu legen.
Mit seinen Fallen kann Rambo die zahlreichen Angreifer nacheinander ausschalten. Er nagelt Hugo Martinez mit vier Metallpfeilen seines Bogens in Schultern und Beinen förmlich an einer Scheunenwand fest, schneidet ihm die Brust auf, reißt ihm das Herz heraus und hält es dem Sterbenden vor die Augen.
Schließlich sitzt Rambo, der bei den Kampfhandlungen schwer verletzt wurde, auf der Terrasse seines Hauses in seinem Schaukelstuhl. Im Abspann werden Ausschnitte aus den vorherigen Filmen und dem aktuellen gezeigt.